مقاله بیماری پارکینسون و اکسیداسیون چربی

دانلود پایان نامه
  • 2-5.خانواده نروتروفینهاو GDNF
    2
    -5-1.فاکتورهای نروتروفیک
    خانواده نروتروفیک (NTF) در قرن بیستم کشف شدند وشامل پلی پپتیدهای مشتق شده از بافت مانندعضلات که توسط اعصاب یا از آستروسیت ها پی ریزی شده اند می باشند( 70). این پروتئین های محلول درون ژنی کوچک با وزن مولکولی بین 13 و 24 کیلو دالتون و اغلب فعال به عنوان هومودایمر[5] هستند. آنها از  هر دو سلولهای گلیال و نورون ها تولید شده (46). عوامل نروتروفیک در سیستم عصبی در حال رشد و بالغ مهم هستندو بر تکثیر سلولی، بقا، تمایزومهاجرت آکسون و رشد دندریتی و پلاستیسیته سیناپسی تاثیرمی گذارند(84). عوامل نروتروفیک بقائ ویا مرگ نرون را در زمان تشکیل سیناپس با بافت هدف و یا سایر سلولهای عصبی تنظیم می کند و سلولهای عصبی را بعد از میتوز تغذیه خواهند کرد که برای بقا به آن نیاز دارند. NTF ،نقش مهمی در پیشگیری از مرگ ناشی از اپوپپتیک وتنظیم تعداد سلولهای هادی جریان عصبی توسط شاخه های یک عصب به یک منطفه دارند .مفهوم فاکتور نوروتروفیک به خوبی در توسعه PNS ثابت شده است ، با این حال، نقش NTF در توسعه و نگهداری از سیستم عصبی مرکزی (CNS) کمتر آشکار است. (116). عوامل نروتروفیک به خصوص GDNF،اثرات حفاظتی بر نرونهای دوپامین ساز مرتبط با علت PD اعمال می کند برخی از مطالعات نشان دادند که مقدار NTFدر بیماران مبتلا به PDدر مقایسه با کنترل شده کاهش یافته است .این کاهش منجر به انحطاط ومرگ نرونهای دوپامین ساز وسبب علائم بالینی PD می شود .به علاوه محققان پیشنهاد می کنند که آپوپتوز نرونهای متعدد در طول فرایند توسعه مربوط به کاهش NTF می باشد(46).این پروتئینهای محلول همچنین قادرند رشد دوباره سلول های عصبی آسیب دیده را هر دو در شرایط آزمایشگاهی و در مدل های حیوانی ارتقاء دهند. بنابراین، آنها نشان دهنده امکانات هیجان انگیز برای اینکه اختلالات ویرانگر مغز ، از جمله بیماری پارکینسون را معکوس کنند می باشند (29).سلولهای عصبی ممکن است NTFرا از منابع مختلف شامل بافت نشانه ،سلولهای گلیال ،سلولهای عصبی پیش سیناپسی یا واقع در پرگزیمال یک سیناپس و سلولهای عصبی که بدون ذخیره غذایی کافی در طی اپوپپتیک می میرند دریافت نمایند( 116).بیش از بیست نوع NTF ،از جمله فاکتور نروتروفیک مشتق از مغز BDNF[6]فاکتور رشد عصب NGF[7]و  GDNF مشتق از سلولهای گلیال ، فاکتور رشد کبدی HGF[8]، مزانسفال فاکتور  نروتروفیک مشتق از آستروسیت MANF[9]، فاکتور نروتروفیک دوپامینرژیک مغزی CDNF در پستانداران شناخته شده وجود دارد.فاکتورهای نروتروفیک سلول گلیال با منشا (GDNF)ولیگاندهای هم خانواده (GFL)از طریق گیرنده های کیناز، اسید آمینه طبیعی  گسترش یافته در امتداد غشا نشان داده می شوند ویا با کینازها همراه می شوند .تاثیر متفاوت نروتروفینها توسط عمل گیرنده های شناختی روی سطوحشان وبرنامه های مناسبی که برای
    ساخت RNAدارند می باشد(84).
    2-5-2.عوامل نروتروفیک در مغز میانی نرون های دوپامینرژیک
    عوامل نروتروفیک موجب حمایت از بقائ نرون های دوپامینرژیک واقع شده در جسم سیاه  در (SN) در مغز میانی است.این نرون ها نقش عمده در انحطاط عصبی بیماری پارکینسون بیماری عصبی پیشرونده اختلال حرکتی دارند . خانواده نروتروفینها ، عبارتند ازچهار عضو در پستانداران: NGF، BDNF،NT-3 وNT-4  است . نروتروفینها از طریق دو سیستم گیرنده کیناز (TRK)و pv5گسترش یافته در امتداد غشاء نشان داده می شوند.اتصال لیگاند برای  TRK متفاوت انتخابی است((TRK A,B,C در حالی که همه نروتروفینها با PV5 پیوند برقرار می کنندNGFبا  TRKA  ،NT4 وBDNFبه  TRKBو NT3به TRKCمتصل می شوند.علامت عامل حد واسط با گیرنده TRKترجیعا می تواند بقای سلولها را توسعه دهد در حالیکه علامت حد واسط با NTR،PV5می تواند علاوه بر تسهیل بقای TRKمتوسط مرگ سلولی ناشی از اپوپپتیک را در غیاب گیرنده های TRKتوسط یک عامل بینابینی موجب شود .از لحاظ ساختاری نروتروفینها به سیتوکینهای گروه اسید آمینه حاوی گوگرد طبقه بندی می شوند وهمانند همودایمرها عمل می کنند(84).
    2-5-3سلول گلیال وفاکتورهای نروتروفیک
    سیستم عصبی از دو دسته گسترده ای از سلولها، سلولهای عصبی و سلولهای گلیال ساخته شده است. سلولهای عصبی، که به طور مستقیم در انتقال پتانسیل  و پردازش اطلاعات است و سلول گلیال در تمام قسمت های سیستم عصبی وجود دارد ، بخش بزرگی از بافتهای عصبی را تشکیل می دهند و حدود نیمی از حجم مغز را اشغال می کند. ( 56) در حال حاضر، عمدتا پذیرفته شده که سلول های  میکروگلیال یک جمعیت ساکن ماکروفاژ تخصصی، مشتق شده از مونوسیت های خونی مهاجم CNS در حال توسعه در طول اواخر دوره جنینی و اوایل پس از تولد هستند. اصطلاح سلول های میکروگلیا ، آمیبی است که در مناطق مختلف سیستم عصبی مرکزی (CNS) از جمله مخچه موش گزارش شده است. علاوه بر این، توزیع و تراکم سلولی در مناطق مختلف مخچه تخمین زده شده اند. در تحقیقی در باره نحوه توزیع سلولهای گلیال در مناطق مختلف مخچه بر موشهای نر  جوان وبالغ سوری انجام شد نشان داده شده که سلولهای میکروگلیا در تمام
    2-4.ترسم شماتیک از روابط آستروسیت با عناصر دیگر از سیستم عصبی مرکزی .BVرگهای خونی-Mبین غلاف میلین ((D. L. Montgomery,1994
    مناطق مخچه یکنواخت توزیع نشده: لایه مولکولی کمترین تراکم میکروگلیا ، لایه گرانول و ماده سفید مقادیر متوسط ​​و هسته مخچه بالاترین تراکم را نشان داد. (110). متوسط ​​فعالیت میکروگلیا نقش تعادل در CNS با مهار نروتوکسین ها، از بین بردن سلول های در حال مرگ و بقایای سلولی و ترویج جوانه جانبی از طریق انتشار عوامل تغذیه ای می باشد. ماکروگلیا فعال و ماکروفاژها پس از یک ضایعه مکانیکی به جسم مخطط، رشد آکسون و جوانه نرونهای دوپامینرژیک را ترویج می دهند . تحریک میکروگلیا با گیرنده آگونیست گلوتامات موجب  تولید GDNF، BDNF و فاکتور رشد عصب (NGF) می شود (93). سلول های گلیال  محافظت و حمایت از نرون ها را بر عهده دارند. بنابراین آنها به عنوان سلول های پشتیبان  سیستم عصبی شناخته می شوند (شکل 2-4).چهار عملکرد اصلی سلول های گلیال بدین شرح است:1- احاطه کردن نرون ها و نگهداری آنها در محل 2- تدارک مواد غذایی و اکسیژن برای نرون ها 3- مجزا کردن یک نرون از دیگر نرون ها 4- حذف لاشه ی نرون های مرده(پاکسازی) .سه نوع از سلول های پشتیبان سیستم عصبی مرکزی شامل آستروسیت ها ، الیگودندروسیت ها و میکروگلیاها هستند. سلول های پشتیبان سیستم عصبی محیطی(PNS) به عنوان سلول های شوان شناخته می شوند. سلول های میکروگلیا بخشی از سیستم ایمنی هستند و از اعمال و فعالیت های مشخصه ی این سیستم تبعیت می کنند. آستروسیت ها در انتقال عصبی و متابولیسم عصبی شرکت می کنند. الیگودندروسیت ها در تولید میلین دخالت دارند.در جنین، سلولهای گلیال  اجازه رشد بقیه بافت سلولی از سیستم عصبی و تنظیم ، تمایز وبقای نرونی را می دهند. بهترین عملکرد شناخته شده گلیا در بزرگسالان تشکیل غلاف میلین در اطراف آکسون در نتیجه اجازه انتقال سریع سیگنالینگ برای عملکرد ضروری سیستم عصبی می باشد. و نیز گلیا غلظت مناسب یونها  و انتقال دهنده های عصبی در محیط عصبی را حفظ می کند شواهدی وجود دارد که سلول های شوان برای بقای نرون ها درطول توسعه، و در اعصاب آسیب دیده ،کنترل بازسازی وترمیم عملکرد به طور ضروری وجود دارد (  56). داده های اخیر نشان می دهد که GDNF به نوبه خود واکنش میکروگلیا را مهار می کند (93). نقش  آستروسیت در بیماری  پارکینسون مانند یک شمشیر دو لبه است ، تولید آنتی اکسیدان مفید گلوتاتیون (GSH) و سوپراکسید دیسموتاز ومنبع تغذیه نرون با عوامل نروتروفیک، مانند فاکتور رشد عصب (NGF) ،فاکتور پایه رشد فیبروبلاست (BFG) ، که یک تلاش مهم برای حفاظت از سلول های عصبی است (26). اثر حفاظتی قوی GDNF در آستروسیت علاوه بر نقش حفاظت عصبی خوب آن بر نرون های DA، بر نرون های نروآدرنرژیک، نرونهای حرکتی و پایه جلو مغز، نرون های کولینرژیک، نقش مهمی دارد( 117) .
    2-5-4.فاکتور نروتروفیک GDNF مشتق از سلولهای گلیال
    سلول گلیال فاکتور نروتروفیک مشتق از GDNF، اولین بار در سلولهای گلیال با پشتیبانی از نرون های دوپامینرژیک از سیستم عصبی مرکزی کشف شد پس ازکشف آن،  GDNF در انواع بافت ها در خارج از سیستم عصبی مرکزی،از جمله ماهیچه های اسکلتی و سلولهای شوان ظاهر شد. GDNF یکی از قوی ترین عوامل بقای نرونهای حرکتی (MNS) در طول دوره رشد و نمو سلول است(76).GDNF ، فاکتور رشد بسیاری ازجمعیت عصبی مرکزی، محیطی وسیستم خود مختار عصبی است. GDNF دارای اثر تغذیه ای در انواع مختلفی از سلول های عصبی، از جمله سلول های پورکنژ مخچه می باشد. در پستانداران ، GDNF، فاکتور رشد تعداد  بسیاری از سلولهای  عصبی در سیستم عصبی مرکزی ، محیطی  ونرونهای مستقل می باشد ودر رشد کلیه وتنظیم تمایز اسپرماتوگونی نقش دارد و برای توسعه سیستم عصبی روده حیاتی است(70). ونیز دارای اثرات تغذیه ای قوی در نرونهای حسی بالغ پس از آسیب است(19). GDNF، عامل قوی بقا برای سلولهای دوپامین  ساز، سلول های عصبی آسیب دیده و در حال حاضر به عنوان درمان بالقوه برای بیماری پارکینسون (PD) شناخته شده است و می تواند تحریک پذیری عصبی را افزایش دهد(47). به نظر می رسد ترشح GDNF توسط ماکروفاژها و میکروگلیاها های فعال در محل آسیب، اطراف حاشیه زخم در جسم مخطط موجب جوانه نرونهای دوپامینرژیک می شوند. ماکروفاژها و میکروگلیاها فعال به سرعت پس از آسیب در این ناحیه تجمع می یابد و به بیشترین تعداد خود را در هفته اول می رسند. پس از آن، تعدادی از هر دو نوع سلول به سرعت در ماه اول و پس از آن به آرامی کاهش می یابد و با گذشت زمان این جمعیت از ماکروفاژها، مقادیر فزاینده ای از  mRNA مربوط به فاکتور عامل نوروتروفیک مشتق از خط سلول های گلیال را نشان می دهند . mRNA در داخل و اطراف زخم نیز نشان داده می شود.  تولید این فاکتورهای نروتروفیک، دوپامینرژیک قوی درالگوی  توزیع فضایی شبیه به جوانه زدن الیاف دوپامینرژیک رخ می دهد. (17) . GDNF نشان داده شده است به عنوان عامل بقای قوی برای نرونهای حرکتی در هنگام مرگ سلولی برنامه ریزی شده بوده و درمان مستمر با GDNF ،بیش عصب گیری ماهیچه های اسکلتی را در بزرگسالی
    حفظ می کند(111) . GDNF نشان داده شده است برای ترویج بقا و تمایز مورفولوژیکی سلول های عصبی دوپامین (DA) است و میل جذب بالا دوپامین آنها را ،افزایش می دهد (69). و به طور خاص بدون تاثیر  بر نرونهای دیگر و یا گلیا، بر کشت نرونهای دوپامینرژیک مغز میانی تاثیر می گذارد.این امر تعداد سلول دوپامینرژیک، جذب دوپامین، اندازه سلول و جوانه آکسون را افزایش می دهد. همچنین مشخص شد که اثرات تغذیه ای در بسیاری از جوامع دیگر نرون در داخل بدن  و در شرایط آزمایشگاهی، از جمله نرونهای حرکتی نخاع  نرون های نروآدرنرژیک مرکزی ، سلول های پورکنژ مخچه  و نرون های محیطی دارد و نیز برای ترویج انشعاب حالب در رشد کلیه و تنظیم روند اسپرماتوژنز مورد نیاز است. همچنین نشان داده شده است به عنوان یک عامل در سیستم بویایی عمل می کند  و ممکن است طول عمر نرون های گیرنده را طولانی تر کند( 12 ) . برخی از محققان نیز نشان دادند  که، GDNF می تواند بی دردی در درد نروپاتیک را افزایش دهند( 46). مکانیزم آزادی GDNF و همچنین سیگنال های تنظیم تولیدGDNF  نیز اساسا ناشناخته است. تحریک سطح تولید GDNF توسط انتقال دهنده های عصبی (به طور عمده سیگنال های دوپامین و آدنوزین) و سیگنالهای التهابی و مکانیسم های زیر بنایی انجام می شود ( 83). ظهور mRNA  GDNF در مخچه امکان دارد واکنش سلول های درون این ساختار را نسبت به GDNF افزایش دهد. داده ها به  ما نشان می دهد که  GDNF عامل بقای قوی و تمایز سلول های پورکنژ، نرون های وابران از قشر مخچه است . نرون گرانول نیزاز منابع معروف نروتروفین است.نروتروفین  یکی دیگر از فاکتورهای رشد است که موجب رشدو تمایز و زنده ماندن سلولهای پورکنژ می شود( 78).مسیر سیگنال برای فعال سازی لیگاندهای خانواده (GDNF)، GFLها شامل 4 عامل نروتروفیک هستند : سلول گلیال مشتق از فاکتور نروتروفیک GDNF، نرتورین NRTN،آرتمین ARTN و پرسفین PRSN به عنوان همودایمر، که توسط آستروسیت ترشح می شوند برای بقا،تمایز ومهاجرت  نرونهای دوپامینرژیک ضروری می باشند (26)(59).
     
     
    2-5-5.ساختار GDNF
    اقدامات بیولوژیکی اعمال شده توسط GDNF بر روی سلولها بایداز طریق انتقال سیگنال های
    ترانس غشاء واسطه قرار داده شوند ، برای مثال گیرنده های غشا، GDNF به عنوان یک پروتئین ترشح شده است.سیستم گیرنده برای GFL ها به دو قسمت تقسیم شده است: 1-یک بخش، یک گیرنده ضروری در  سطح سلول از طریق GPI و به طور مستقیم بهGDNF  متصل می شوند(شکل 2-5).
    شکل2-5 .لیگاندهای خانواده
    GFLهای شناسایی شده عبارتنداز:  GFR a1، GFR a2، GFR a3 و GFR a4، هر یک با اتصال گیرنده خود، برای مثال، GDNF به GFR a1،NRTN به GFR a2، ARTN به  a3  و  GFR a4به
    PSPN  متصل می شوند 2-بخش دیگر سیستم گیرنده GFLs متشکل از گیرنده سیگنال ترانس غشاء RET، و همچنین به عنوان گیرنده تیروزین کیناز است . گیرنده تیروزین کیناز RET به عنوان گیرنده های سیگنالینگ مشترک تمامی GFLs ها است (29). RET، یک گیرنده عبور سیگنال های مشترک برایGFL ها ، واسطه بسیاری از مسیرهای سیگنال برای GDNF بوده وموجب القاء آپوپتوز می شود و نیز مانع از رشد تومور می شود. هنگامی که GDNF وجود ندارد. جهش دستگاه Ret ممکن است منجر به بیماری با کاهش
    مطلب مشابه :  منبع مقاله با موضوع مدیریت کیفیت جامع و سیستم های کیفیت

  • عملکرد شود. در سیستم عصبی مرکزی (CNS)، مناطق تولید GFRa1 وRET یکسان نیست فقدان تولید RET در این مناطق وجود مسیر سیگنال GDNF مستقل از RET را نشان می دهد.  GFRα1 و RET در مناطق مختلف مغز ، در حال رشد بزرگسالان، از جمله مخچه، هسته هیپوتالاموس، آمیگدال و هیپوکامپ دیده می شود (27) .  GFRa1 و RET در نرون  دوپامین ساز  از جسم سیاه و کلاهک مغزی جلویی دیده می شود RET به صورت اصلی در منطقه غیر چرب جایی که فعالیت DNFمفقود است قرار دارد.GDNFاز دو روش سیس وترانسRET را بکار می اندازد.بدین ترتیب  :1-فعال شدن سیستم سیس 2- چسبیدن GDNFبه GPIمتصل به GFRa1روی غشا 3- RETبکار گرفته می شود که فعالیت تیروزین کیناز به صورت خود مختار است . از طرف دیگر، هنگامی که GFRa1 محلول است، اتصال آن به GFRa1-RET  ازطریق یک سیستم سیگنالی ترانس انجام می شود:     1- GDNFو GFRa1  از سلول های متوالی ترشح می شود  2- فعالیت RETبه خارج سلولی 3- جفت پذیرنده های فعال وفسفو ریلات SHC   4 C-RET از طریق فعال شدن تیروزین کیناز و فسفوریلاسیون بکار گرفته می شود . RET از طریق دو مسیر ذکر شده در بالا به GDNF GFRa1  متصل می شود ویک دایمر تشکیل می دهدکه توسط  فسفوریلاسیون بخشهای درون سلولی RET دنبال می شود .انتقال به وسیله فعالیت های تیروزین کیناز، مولکول های سیگنال جریان پایین وفعال شدن چند ین مسیر سیگنالی داخل سلولی از طریق یک سری از واکنش های آنزیمی بکارگرفته می شود.به این ترتیب، بقای سلولی، تمایز، تکثیر، مهاجرت و شیمی توکسی [10]،جاذبه ای که توسط جسم شیمیایی ایجاد می شود تنظیم می شود(46)( 83). GDNF توانایی انتقال سیگنال از طریق اتصال مستقیم به نوعی سلول عصبی به نام  NCAM[11]را دارند . NCAM نه تنها در چسبندگی سلول نقش دارد، بلکه در عبور سیگنال داخل سلولی دخالت دارد ودر نتیجه رشد آکسون و بقای نرونی را ارتقا می دهد و تکثیر آستروسیت را مهار می کند. عملکرد  GDNFدر نرون های دوپامین ساز در مغز میانی با NACM با  استفاده از پادتن های  ضد  NACM می تواند تضعیف شود(27).NCAM به وفور در سلول های شوان و نرون های ناحیه هیپوکامپ و قشر مغز  ظاهر  شده است(29).
    2-6-.نقش استرس اکسایشی در پارکینسون
    فعل و انفعالات بین سموم خارجی (که از زیست محیطی بوجود می آیند،رژیم غذایی و عوامل شیوه زندگی)، سموم داخلی ناشی  از متابولیسم طبیعی و ژنتیکی (ژن های هسته ای) واپی ژنتیک (میتوکندری، غشاء، و پروتئین) قطعات و اجزای تشکیل، سلول های عصبی به طور مداوم رخ می دهد. تعامل بین سموم و اجزای ژنتیکی یا اپی ژنتیک می تواند  انحطاط را در نورون DA آغاز کند (82).جمع آوری شواهد به دست آمده از هر دو مطالعات حیوانی ومطالعات پس از مرگ انسان نشان می دهد که استرس اکسیداتیو نقش کلیدی در آغاز فرایند مرگ سلولی نرونهای DA دارد (119). مکانیسم های استرس اکسیداتیو به احتمال زیاد نقش مهمی در بیماری زایی عصبی PD دارد .این شواهد شامل اختلالات متابولیسم آهن و نشانگرهای استرس اکسیداتیو در مغز PDاست.و با توجه به تقاضای بالا انرژی مغز و فعالیت های تخصصی اکسیداسیون واحیا ،مغز به ویژه مستعد ابتلا به استرس اکسیداتیو است. انتقال فلزات از جمله آهن میانجیگری آسیب اکسیداتیو به اجزای سلولی از طریق انتقال یک الکترون، واکنش فنتون نامیده می شودکه منجر به تولید هیدروکسیل ناپایدار،رادیکال (OH) است که اسید نوکلئیک، پروتئین، کربوهیدرات و چربی را اکسید می کند. نشان داده شده فسفوریلاسیون اکسیداتیو در جسم سیاه ،به طور فزاینده ای به نسبت  سن، دچار اختلال می شود (43 ).قابل توجه،که در وضعیت بیماری کل آهن افزایش یافته در حالی که فریتین کاهش داشته است. شرایطی که افزایش در دسترس بودن آهن آزاد برای کاتالیز گونه­های فعال اکسیژن بوسیله واکنش فنتون را پیش­بینی می­کند. نهایتاً مطالعات کاهش قابل توجه فعالیت کمپلکس میتوکندری و همچنین یون بی کینون را در جسم سیاه بیماران پارکینسونی آشکار ساختند (2)این به خوبی ثابت شده است که سطح آهن در جسم سیاه بیماران پارکینسونی افزایش یافته است ، منطقه آناتومیک بیشترین آسیب پذیری را در انحطاط این بیماری دارد (96). مدارکی وجود دارد که می گوید ممکن است استرس اکسیداتیو در منطقه ا ی از جسم سیاه افراد مبتلا به پارکینسون حضور داشته باشد .برای مثال لیپیدهای غشایی در سلول سیاه نوعا نشانه هایی از تخریب اکسیداتیو را نشان می دهد که به صدمه های اجباری رادیکال آزاد اشاره دارد . پراکسیداسیون لیپید سلولهای سیاه در افرادمبتلا به پارکینسون همچنین به دلیل فقدان مقدار مناسب مواد آنتی اکسیدان به نام گلوتاتیون ظاهر می شود . یکی از اولین تغییرات بیوشیمیایی دیده شده در PD کاهش سطح گلوتاتیون کل، یک آنتی اکسیدان کلیدی سلول است. به طور سنتی، تصور بر این است که این کاهش در سطح GSH[12] در نتیجه افزایش استرس اکسیداتیو، یک فرآیندی که به شدت در پاتوژنز PD دخیل است که این یک جزئ مهم دفاع آنتی اکسیدان سلولی است .گلوتاتیون سلول را  در برابر سموم برونزا و درون زا،از جمله گونه های اکسیژن فعال (ROS) و گونه های نیتروژن راکتیو (RNS)
    محافظت می کند (75). یکی از دلائلی که چرا نرونهای دوپامینژیک در PDممکن است آسیب پذیر شوند؟ متابولیسم دوپامین وتولید ROSوپراکسید هیدروژن است ونیاز به سم زدایی H2O2توسط گلوتاتیون پراکسیداز  است، و میزان فعالیت این آنزیم به طور خفیف در بیماران مبتلا به PD پس از مرگ کاهش می یابد ( 62). کاهش گلوتایتون می تواند استرس اکسیداتیو را تشدید و ، منجر به پاسخ التهابی شود . که به علت مرگ نرون دوپامینرژیک و تجمع اجسام پروتئین دارمانند اجسام لوی می باشد . این اثر نشان می دهد که GSH ممکن است نقش مهمی در پاتوژنز بیماری پارکینسون داشته باشد.( 67)افزایش رادیکال آزاد واسترس اکسیداتیو به عنوان عوامل داخل سلولی افزایش گلوتامات، موجب مرگ سلولهای عصبی می شود.گلوتامات نروترانسمیتر تحریکی عمده در دستگاه عصبی مرکزی پستانداران است ودر مکانیسم های اتعطاف پذیری سیناپسی ،حافظه ومرگ سلولهای عصبی اهمیت ویژه دارد در شرایطی که مقادیر گلوتامات خارج سلولی در دستگاه عصبی مرکزی از مقادیر نرمال بالاتر رود موجب مرگ سلول از طریق سمیت تحریکی می گردد ومنجر به بیماری نورودژنراتیو می شود(8). آهن (فرو)در تبدیل H2O2به OHکمک می کند بنابر این در استرس اکسیداتیو به وسیله تولید رادیکال آزاد که می تواند مستقیما سلول سیاه را تخریب کند شرکت می کند .رادیکال آزاد اضافی ممکن است وقتی که دوپامین آنزیمی کاهش پیدا می کند تولید شود یعنی محصولات فرعی متابولیسم دوپامین یعنی H2O2ممکن است به رادیکال آزاد مضر تبدیل شود(2) . دیگر منابع مهم ROS و RNS در PD شاملNADPH[13] اکسیداز و نیتریک اکسید سنتازاست. که هر دو می تواند در میکروگلیا تولید شود  .این نشان می دهد که میکروگلیا می تواند یک منبع محوری مهم ROS / RNS برای کاهش GSH وپاتوژنز PD باشد. NADPH آنزیم متصل به غشاء است که تولید سوپراکسیداز را از اکسیژن تسریع می کند و واسطه التهاب عصبی است . NADPH اکسیداز و ROS مشتق از میکروگلیا می توانند عوامل ضروری برای استرس اکسیداتیو و التهاب همراه با بیماری های عصبی باشند  (119)، (21  ) . اطلاعات نروپاتولوژیکال در انسان ومیمون پارکینسونی نشان می دهد که سم ،MPTP با تولید رادیکال آزاد با تغییرات در حالات آنزیم های آنتی اکسیدانها ومولکولها موجب منجر به استرس اکسیداتیوو آسیب نرونی می شود(58). یافته های تحقیقات انجام شده بر روی بافت های پس از مرگ مدل های بیماری پارکینسون ایجاد شده توسط القاء سم حمایت و تائید شدند. در واقع ایجاد مدل­های پارکینسونی مانند MPTP، پاراکوایت و روتنن که به صورت انتخابی نرون های دوپامینرژیک جسم سیاه را در مدل های تجربی تخریب می­کنند، اغلب عملکرد کمپلکس میتوکندری را نیز مهار می­کنند، اختلالی که تولید سوپراکسیداز را تسهیل می­کند و نرون های بنیادی را از بین می­برد(2) در چند سال گذشته تحقیقات پس از مرگ شواهد پراکسیداسیون چربی و آسیب اکسیداتیو به پروتئین DNA مغز در بیماران مبتلا به PD نشان داد که تعداد بیش از حد رادیکال های آزاد نقش مهمی در علت پیچیده ای PD بازی می کند (63).
    این نوشته در آموزشی ارسال شده است. افزودن پیوند یکتا به علاقه‌مندی‌ها.